惡病質(zhì)是一種復(fù)雜的綜合征，與一種潛在疾病相關(guān)，導(dǎo)致持續(xù)的肌肉損失，通過補(bǔ)充營養(yǎng)也不能完全扭轉(zhuǎn)。一系列疾病可導(dǎo)致惡病質(zhì)，最常見的有癌癥、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性腎病和艾滋病。這些疾病引起的全身炎癥會(huì)對新陳代謝和身體部件造成有害的改變。與熱量攝入不足導(dǎo)致的體重下降相反，惡病質(zhì)主要導(dǎo)致肌肉損失，而不是脂肪損失。由于缺乏完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)，惡病質(zhì)的診斷比較困難。惡病質(zhì)可以通過治療基礎(chǔ)疾病得到改善，但其他治療方法的益處有限。惡病質(zhì)與死亡率增加和生活質(zhì)量差有關(guān)。

起因：

       惡病質(zhì)可由多種疾病引起，但最常與晚期癌癥有關(guān)，稱為癌癥惡病質(zhì)。大約50%的癌癥患者患有惡病質(zhì)。上消化道癌癥和胰腺癌患者出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀的頻率最高。惡病質(zhì)的患病率在更晚期階段上升，估計(jì)影響80%的晚期癌癥患者。其他經(jīng)常引起惡病質(zhì)的疾病有充血性心力衰竭、艾滋病、慢性阻塞性肺病和慢性腎病。惡病質(zhì)也可能是囊性纖維化、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、帕金森病、癡呆、肺結(jié)核、多系統(tǒng)萎縮、汞中毒、克羅恩病、錐蟲病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腹腔疾病以及其他全身疾病的結(jié)果。

機(jī)制：

       這些疾病導(dǎo)致惡病質(zhì)的確切機(jī)制尚不清楚，可能是多因素的，涉及多種疾病途徑。炎癥細(xì)胞因子似乎起著核心作用，包括TNF(也被稱為“惡病質(zhì)”或“惡病質(zhì)”)、干擾素和白介素6。TNF已被證明通過泛素蛋白酶體途徑對骨骼肌和脂肪組織有直接的分解代謝作用。這一機(jī)制涉及活性氧的形成導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的上調(diào)。NF-κB是一種已知的基因調(diào)控因子，編碼細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體。細(xì)胞因子產(chǎn)量的增加誘導(dǎo)了蛋白水解和肌原纖維蛋白的分解。全身炎癥也會(huì)通過抑制Akt/mTOR通路導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。

       盡管許多不同的組織和細(xì)胞類型可能與循環(huán)細(xì)胞因子的增加有關(guān)，但證據(jù)表明腫瘤本身是促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)的一個(gè)重要因素來源。腫瘤來源的分子，如脂質(zhì)動(dòng)員因子、蛋白質(zhì)分解誘導(dǎo)因子和線粒體解耦蛋白，可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解并導(dǎo)致惡病質(zhì)。惡病質(zhì)中不受控制的炎癥可導(dǎo)致靜息代謝率升高，進(jìn)一步增加對蛋白質(zhì)和能量來源的需求。

       也有證據(jù)表明，在惡病質(zhì)中，喂養(yǎng)控制回路改變了。高水平的瘦素（一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素）會(huì)阻止神經(jīng)肽Y的釋放，而神經(jīng)肽Y是下丘腦促食網(wǎng)絡(luò)中最有效的進(jìn)食刺激肽，導(dǎo)致能量攝入減少，盡管對營養(yǎng)物質(zhì)的代謝需求很高。

診斷：

最近才提出診斷指南和標(biāo)準(zhǔn)，盡管惡病質(zhì)具有不同的標(biāo)準(zhǔn)，惡病質(zhì)的主要特征包括肌肉和脂肪量的逐漸減少，食物攝入量減少，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常，生活質(zhì)量下降，身體損傷增加。

       一直以來，體重變化被用作惡病質(zhì)的主要指標(biāo)，包括低體重指數(shù)和非自愿體重下降超過10%。由于有水腫和腫瘤腫塊的存在，以及高度流行的肥胖，僅使用體重判定是有限的。基于體重的標(biāo)準(zhǔn)沒有考慮到身體組成的變化，特別是瘦體重的減少。

為了對惡病質(zhì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行更廣泛的評估，提出了使用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和癥狀評估以及體重評估的診斷標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)包括12個(gè)月內(nèi)體重下降至少5%或低體重指數(shù)(小于22 kg/m2)，并至少有以下三種特征:肌肉力量下降，疲勞，厭食，低脂肪-無體重指數(shù)，或生物化學(xué)異常(炎癥標(biāo)志物增加，貧血，低血清白蛋白)。在癌癥患者中，惡病質(zhì)被診斷為意外體重下降超過5%。對于身體質(zhì)量指數(shù)小于20kg /m2的癌癥患者，非預(yù)期體重下降超過2%后才被診斷為惡病質(zhì)。此外，它可以通過骨骼肌減少癥或骨骼肌質(zhì)量的喪失來診斷。

       實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物用于評價(jià)惡病質(zhì)患者，包括白蛋白、前白蛋白、c反應(yīng)蛋白或血紅蛋白。然而，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和截止值在不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)中沒有標(biāo)準(zhǔn)化。急性期反應(yīng)物(IL-6, IL-1b，腫瘤壞死因子-a, IL-8，干擾素-g)有時(shí)被測量，但與預(yù)后相關(guān)性差。目前還沒有生物標(biāo)記來識(shí)別可能發(fā)展成惡病質(zhì)的癌癥患者。

       為了更好地對惡病質(zhì)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類，人們提出了幾種評分系統(tǒng)，包括惡病質(zhì)分期評分(CSS)和惡病質(zhì)評分(CASCO)。CSS考慮了體重減輕、肌肉功能主觀報(bào)告、性能狀態(tài)、食欲減退和實(shí)驗(yàn)室變化，將患者分為非惡病質(zhì)、前惡病質(zhì)、惡病質(zhì)和難治性惡病質(zhì)。惡病質(zhì)評分(CASCO)是另一個(gè)有效的評分，包括對體重減輕和成分、炎癥、代謝紊亂、免疫抑制、體能、厭食和生活質(zhì)量的評估。

       由于難以以非侵入性和成本效益的方式測量肌肉質(zhì)量和健康，對身體組成變化的評估受到了限制。肌肉質(zhì)量定量成像的研究包括生物電阻抗分析、計(jì)算機(jī)斷層掃描、雙能x射線吸收儀(DEXA)和磁共振成像，但尚未廣泛應(yīng)用。

定義：

       惡病質(zhì)的鑒別、治療和研究在歷史上一直受到限制，因?yàn)槿狈σ粋€(gè)廣泛接受的惡病質(zhì)定義。2011年，國際共識(shí)小組將惡病質(zhì)定義為“一種多因素綜合征，其定義為骨骼肌質(zhì)量持續(xù)減少(伴有或不伴有脂肪質(zhì)量減少)，可以通過常規(guī)營養(yǎng)逆轉(zhuǎn)部分但不能完全逆轉(zhuǎn)?！?/p>

惡病質(zhì)不同于吸收不良引起的體重減輕、神經(jīng)性厭食癥或抑郁癥引起的厭食癥。由于熱量攝入不足而導(dǎo)致的體重減輕通常會(huì)導(dǎo)致肌肉損失前的脂肪減少，而惡病質(zhì)主要導(dǎo)致肌肉萎縮。惡病質(zhì)也不同于肌肉減少癥，或年齡相關(guān)的肌肉喪失，盡管它們經(jīng)常共存。

治療：

       惡病質(zhì)的治療取決于潛在的原因，一般預(yù)后和個(gè)人的需要。治療惡病質(zhì)最有效的方法是治療潛在的疾病過程。例如通過高度活躍的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法減少艾滋病的惡病質(zhì)。然而，這往往是不能做到的，或可能不足以扭轉(zhuǎn)其他疾病的惡病質(zhì)綜合征。減輕肌肉損失的方法包括運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)療法和藥物治療。

一、運(yùn)動(dòng)：由于運(yùn)動(dòng)對骨骼肌的積極作用，可以推薦包括定期體育鍛煉在內(nèi)的治療惡病質(zhì)，但目前的證據(jù)仍不確定其對癌癥患者的有效性、可接受性和安全性。需要隨機(jī)對照試驗(yàn)來更好地確定運(yùn)動(dòng)是否能改善各種癌癥類型的癌癥惡病質(zhì)。惡病質(zhì)患者通常報(bào)告身體活動(dòng)水平較低，很少進(jìn)行日常鍛煉，這是因?yàn)殄憻挼膭?dòng)機(jī)較低，并且認(rèn)為鍛煉可能會(huì)加重他們的癥狀或造成傷害。

二、藥物治療：刺激食欲的藥物用于治療惡病質(zhì)，以增加食物攝入，但對停止肌肉萎縮無效，并可能有有害的副作用。促進(jìn)食欲的藥物包括糖皮質(zhì)激素、大麻素或孕激素，如醋酸甲孕酮。如5-HT3拮抗劑等止吐藥也常用于癌癥惡病質(zhì)，如果惡心是一個(gè)突出的癥狀。

合成雄激素類類固醇，如奧雄酮，可能對惡病質(zhì)有益，但建議使用最多兩周，因?yàn)檩^長的治療持續(xù)時(shí)間會(huì)增加副作用。雖然初步研究表明沙利度胺可能有用，但Cochrane的一篇綜述發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明該藥物對惡病質(zhì)癌癥患者的使用是明智的決定。

三、營養(yǎng)：惡病質(zhì)中常見的代謝率增加和食欲抑制可加重肌肉損失。使用高熱量蛋白質(zhì)補(bǔ)充的研究表明，至少可以實(shí)現(xiàn)體重穩(wěn)定，盡管這些研究中還沒有觀察到瘦體重的改善。

四、補(bǔ)品：有研究表明服用外源性氨基酸可以通過為肌肉代謝和糖異生提供底物，作為蛋白質(zhì)節(jié)約的代謝燃料。支鏈氨基酸亮氨酸和纈氨酸可能具有抑制蛋白質(zhì)降解途徑過表達(dá)的潛力。氨基酸谷氨酰胺已被用作口服補(bǔ)充劑的組成部分，逆轉(zhuǎn)晚期癌癥或艾滋病毒/艾滋病患者的惡病質(zhì)。

       β-羥基β-丁酸甲酯(HMB)是亮氨酸的代謝產(chǎn)物，作為一種信號(hào)分子刺激蛋白質(zhì)合成。研究表明該藥物對慢性肺部疾病、髖骨骨折、艾滋病相關(guān)和癌癥相關(guān)惡病質(zhì)有陽性結(jié)果。然而，許多這些臨床研究將HMB作為谷氨酰胺、精氨酸、亮氨酸、更高的膳食蛋白質(zhì)和/或維生素聯(lián)合治療的組成部分，這限制了HMB單獨(dú)療效的評估。

影響人群：

       在美國，任何疾病引起的惡病質(zhì)都會(huì)影響到500多萬人。惡病質(zhì)的流行正在增長，估計(jì)約占人口的1%。亞洲的患病率較低，但由于人口較多，數(shù)量相當(dāng)。惡病質(zhì)在南美和非洲也是一個(gè)嚴(yán)重的問題。

       在美國，按人口流行率計(jì)算，導(dǎo)致惡病質(zhì)最常見的原因是:1)慢性阻塞性肺病，2)心力衰竭，3)癌癥惡病質(zhì)，4)慢性腎病。在癌癥患者中，惡病質(zhì)的發(fā)病率在15-60%之間，在癌癥晚期估計(jì)增加到80%。盡管慢性阻塞性肺病或心力衰竭患者的惡病質(zhì)患病率較低(估計(jì)為5%至20%)，但大量患者顯著增加了總惡病質(zhì)負(fù)擔(dān)。

       惡病質(zhì)導(dǎo)致功能嚴(yán)重喪失和醫(yī)療利用率的顯著損失。使用美國國家住院病人樣本進(jìn)行的估計(jì)表明，2016年惡病質(zhì)占了177640例住院額。惡病質(zhì)被認(rèn)為是許多癌癥患者死亡的直接原因，估計(jì)在22-40%之間。

研究進(jìn)展：

有幾種藥物正在研究中，或以前曾用于惡病質(zhì)，但目前沒有廣泛的臨床使用:

1.沙利度胺（Thalidomide）

2.細(xì)胞因子拮抗劑（Cytokine antagonists）

3.大麻類

4.-3脂肪酸，包括二十碳五烯酸（Omega-3 fatty acids, including eicosapentaenoic acid） (EPA)

5.非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs）

6.促動(dòng)力劑（Prokinetics）

7.胃饑餓素和胃饑餓素受體激動(dòng)劑（Ghrelin and ghrelin receptor agonist）

8.合成代謝轉(zhuǎn)化劑，如MT-102（Anabolic catabolic transforming agents such as MT-102）

9.選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective androgen receptor modulators）

10.賽庚啶（Cyproheptadine）

11.聯(lián)氨（Hydrazine）

在美國的一些州，醫(yī)用大麻已經(jīng)被允許用于治療惡病質(zhì)。

多元模式治療：

       盡管對惡病質(zhì)的單一治療靶點(diǎn)進(jìn)行了廣泛的研究，但最有效的治療方法是多靶點(diǎn)治療。在歐洲，一種包括體育訓(xùn)練、營養(yǎng)咨詢和心理治療干預(yù)在內(nèi)的非藥物療法的組合被使用，因?yàn)槿藗兿嘈胚@種方法可能比單一療法更有效。使用抗炎藥物治療晚期癌癥惡病質(zhì)顯示出有效性和安全性。

臨床試驗(yàn)：

       2018年GREEN CROSS WellBeing公司開展了一項(xiàng)IIa臨床試驗(yàn)，探討B(tài)ST204對癌癥相關(guān)惡病質(zhì)患者的影響。針對患者是：接受化療的胃腸道(結(jié)腸或胃)癌或非小細(xì)胞肺癌患者(治療癌癥相關(guān)的惡病質(zhì))。

BST204是一種人參干精，含多種人參皂苷，可減少化療相關(guān)的疲勞和毒性。2021年韓國的一篇文獻(xiàn)表明，BST204能有效緩解化療引起的惡病質(zhì)。

       韓國2021年發(fā)表的另一篇文獻(xiàn)表明，BST204處理顯著降低dex處理后肌管線粒體活性氧生成。此外，BST204通過上調(diào)dex誘導(dǎo)的肌管萎縮中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1-α (PGC1α)的表達(dá)來改善線粒體功能。BST204對皮質(zhì)類固醇藥物在肌肉中的毒性具有保護(hù)作用，有望作為一種治療肌肉無力和萎縮的營養(yǎng)藥物。