近日，美國FDA局長Scott Gottlieb博士在一次口頭報(bào)告中，介紹了FDA在落實(shí)《21世紀(jì)治愈法案》中所取得的進(jìn)展。其中，Gottlieb博士指出，目前在臨床試驗(yàn)上的限制，影響了新藥獲批上市、來到患者面前的速度。為此，F(xiàn)DA也將繼續(xù)對臨床試驗(yàn)進(jìn)行改革，讓更多患者更快用上安全有效的創(chuàng)新療法。

Second-in-class在哪里？

       新藥從研發(fā)到上市是一條漫長的道路，其中很長的一段旅程是臨床試驗(yàn)。為了確認(rèn)新藥分子的安全性與有效性，臨床試驗(yàn)是不可或缺的。但臨床試驗(yàn)的成本與復(fù)雜度，也可能為新藥上市帶來阻礙，延長新藥研發(fā)的周期。這正是FDA主導(dǎo)的一項(xiàng)研究所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。在該研究中，人們分析了由CDER批準(zhǔn)的同類療法的數(shù)目。同類療法是指具有同樣作用機(jī)制，對相同或相關(guān)疾病進(jìn)行治療的療法。分析結(jié)果則表明，近年來，同類療法的上市速度有著明顯的放緩。

       對于非孤兒藥（治療廣大的患者群體）來說，在1991年到2000年這10年里獲批的“first-in-class”新藥中，有41%的新藥在短短5年里，就迎來了“second-in-class”的同類藥物，這也讓患者們迎來了更多的治療選擇。然而在2001年到2010年這10年里，這一比例有著明顯下降——只有18%的“first-in-class”新藥在5年里迎來了同類療法。

       從另一個(gè)維度看，在1991年到2000年期間，僅僅需要2年，就有四分之一的“first-in-class”新藥迎來了同類療法。而在2001年到2010年期間，患者需要等待的時(shí)間要超過7年。在孤兒藥領(lǐng)域，這個(gè)現(xiàn)象同樣存在。與1991年到2000年期間相比，在2001年到2010年期間，只有13%的“first-in-class”孤兒藥能夠在5年里迎來另一款同類療法，幅度僅為之前的50%?！艾F(xiàn)有‘一款新藥，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)’的效率不高，可能帶來（資源的）浪費(fèi)，” Gottlieb博士說道：“它不但會(huì)延誤創(chuàng)新療法的上市，還會(huì)延緩對這些療法表現(xiàn)的充分評估?！?/span>

臨床試驗(yàn)改革

      Gottlieb博士在報(bào)告中指出，同類療法之所以上市緩慢，部分原因在于其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的困難。對于那些有未竟治療需求的疾病，一旦有療法問世，第二款療法的上市就會(huì)變得困難?！斑@是一個(gè)問題”，Gottlieb博士說。而解決之道，或許就是對臨床試驗(yàn)進(jìn)行“現(xiàn)代化改革”。“高效而現(xiàn)代的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與進(jìn)行，能解決部分挑戰(zhàn)，” Gottlieb博士補(bǔ)充道：“這些方法能讓我們高效了解更多新藥的安全性與收益。如果你所做的是現(xiàn)代、循證、嚴(yán)格的事，就能確保極大的高效，并對FDA金標(biāo)準(zhǔn)帶來極大保障?！?/span>

       FDA擬啟動(dòng)的第一項(xiàng)舉措，是名為“Master Clinical Trial Protocols”的方法，它囊括了籃子試驗(yàn)、雨傘試驗(yàn)、以及平臺試驗(yàn)。Gottlieb博士認(rèn)為“這些方法能極大提高臨床試驗(yàn)的效率，并降低成本”。它們有望打破“一款新藥，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)”的常規(guī)，通過對臨床試驗(yàn)框架的普及，基于生物標(biāo)志物，在一類或多類疾病中測試多種新藥。過去，此類方法在腫瘤學(xué)領(lǐng)域得到了初步的嘗試與應(yīng)用。如今，它們有望在更多疾病領(lǐng)域中得到應(yīng)用。

       而另一項(xiàng)舉措則是無縫的臨床設(shè)計(jì)，它能將傳統(tǒng)的三大臨床階段進(jìn)行壓縮，合并成一個(gè)連續(xù)的臨床試驗(yàn)。這有望讓研究人員在招募新的患者時(shí)，通過已知信息預(yù)測患者的療效，將他們分配到相應(yīng)的隊(duì)列中。由于臨床試驗(yàn)的主要時(shí)間成本與金錢成本主要耗費(fèi)在每個(gè)臨床試驗(yàn)階段的結(jié)束與開啟之間，新的“連續(xù)臨床試驗(yàn)”框架有望降低成本，提高效率。

新型指導(dǎo)方針

       為了讓研發(fā)新藥的公司更好地理解這些新策略，美國FDA即將公布一系列指南，介紹如何開展無縫的臨床試驗(yàn)，如何隨著試驗(yàn)進(jìn)展拓展隊(duì)列，以及拓展這些隊(duì)列的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

       具體來說，新的指南將對first-in-human的臨床試驗(yàn)進(jìn)行指導(dǎo)，協(xié)助開設(shè)多個(gè)可拓展的隊(duì)列，加速新藥臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。這些臨床試驗(yàn)需要通過生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行選擇，并能基于科學(xué)方法，告訴我們哪些中期臨床終點(diǎn)或替代終點(diǎn)可能與長期臨床效果有關(guān)，從而更為便捷地找到藥物的積極作用。

Gottlieb博士認(rèn)為，通過應(yīng)用這些方法，每一個(gè)隊(duì)列都能用來回答關(guān)于新藥安全性與療效的特定問題?？傮w看來，我們會(huì)提出更多的問題，也會(huì)收獲更多的答案。

       而對于那些已經(jīng)獲得突破性療法認(rèn)定的新藥來說，對于臨床試驗(yàn)隊(duì)列的擴(kuò)增，則能通過篩選I期臨床試驗(yàn)階段發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，擴(kuò)大招募的范圍，以在無縫、連續(xù)的臨床試驗(yàn)中對新藥展開評估。

       同時(shí)進(jìn)展的多個(gè)獨(dú)立隊(duì)列，能讓我們在單項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中獲得大量有用的信息，了解新藥的安全性、新藥在人體內(nèi)吸收與分布有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)、以及新藥的抗腫瘤活性。只要為這些不同的重要問題設(shè)立單獨(dú)的隊(duì)列，它們就有望得到評估與解答?！巴ㄟ^無縫的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，新藥開發(fā)會(huì)變得更有效率，” Gottlieb博士說道：“整個(gè)試驗(yàn)流程僅需要幾百名患者就能完成?！?/span>

替代終點(diǎn)

       在發(fā)言中，Gottlieb博士花了很大的篇幅介紹替代終點(diǎn)。這對于那些需要很久才能獲得結(jié)果的臨床試驗(yàn)，或是對于那些我們已有足夠了解的臨床試驗(yàn)（比如控制血壓，或者降低HIV病毒量）而言，是一個(gè)很好的選擇。

事實(shí)上，在癌癥領(lǐng)域，替代終點(diǎn)已經(jīng)得到了許多人的認(rèn)可，并成為了許多常規(guī)獲批，甚至是加速獲批所考量的對象。譬如對于急性淋巴性白血病來說，最小病灶疾病緩解率（minimal residual disease response rate）是其療法加速獲批的替代終點(diǎn)；而對未擴(kuò)散的去勢抵抗性前列腺癌來說，無轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival）也是獲批所審查的一個(gè)臨床終點(diǎn)。

     “在癌癥領(lǐng)域使用替代終點(diǎn)，能將充滿潛力的療法送到高風(fēng)險(xiǎn)的患者身邊。與過去的臨床終點(diǎn)相比，替代終點(diǎn)能將進(jìn)程加快好幾年，”Gottlieb博士說道：“在某些案例中，它還能增加抵達(dá)長期緩解的幾率?！?/span>

美國FDA也為我們提供了一張完整的替代終點(diǎn)列表。它將是諸多化學(xué)藥或生物制劑獲批的基礎(chǔ)。關(guān)注藥明康德微信號，在后臺回復(fù)“替代終點(diǎn)”，即可獲取完整替代終點(diǎn)列表。

15年來的突破

       在這份口頭報(bào)告的最后，Gottlieb博士講述了自他加入美國FDA的15年來，人類在疾病治療領(lǐng)域取得的巨大進(jìn)展。他說：“當(dāng)我在2003年首度加入FDA之際，HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌是最為可怕的癌癥診斷。那時(shí)，腫瘤免疫療法找不到出路，基因療法處于停擺，基因編輯更是無從說起?！薄盎加蓄B固性白血病和淋巴瘤的患者，只能悲劇性地用月來計(jì)算自己的生命?；加斜蔚幕颊哌€在使用利巴韋林和干擾素這些毒性較強(qiáng)，耐受很差的藥物。對于這些患者，我們很少能帶來治愈?！薄皟和?型糖尿病患者的父母，每天晚上隔幾個(gè)小時(shí)，就要叫醒自己的孩子，測量他們的血糖水平，決定要不要使用胰島素。我們還沒有數(shù)字醫(yī)療的概念，智能手機(jī)、app庫都還不存在，用于醫(yī)學(xué)的人工智能還處于萌芽?！?/span>

   “免疫檢查點(diǎn)抑制劑正為一些轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和肺癌患者帶來前所未有的治療結(jié)果；丙肝的治愈率達(dá)到了95%以上，療法不但更有效，毒性還更?。唤?jīng)過基因編輯的T細(xì)胞在至多60%的患者中展現(xiàn)出了持久的緩解療效，要知道，這些患者得的都是對藥物產(chǎn)生耐受的致命白血病和淋巴瘤；慢性淋巴性白血病和慢性骨髓性白血病能被當(dāng)作慢性疾病來進(jìn)行控制和管理；許多血液癌癥患者的病情已經(jīng)穩(wěn)定了數(shù)年，甚至是數(shù)十年?！?/span>

    “在HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，許多新線療法獲批。通過采取全新的臨床終點(diǎn)，輔以手術(shù)，我們?yōu)檫@些患者拓展了有效的治療選擇，降低了她們疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。I型糖尿病患者也已經(jīng)有了FDA批準(zhǔn)的閉環(huán)胰島素遞送系統(tǒng)，它能通過算法，基于每5分鐘一次的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)監(jiān)控，遞送基礎(chǔ)水平的胰島素，從而減少，甚至徹底消除由于血糖監(jiān)測帶來的睡眠干擾?！?/span>

Gottlieb博士總結(jié)說，這正是對臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)代化改革的動(dòng)力。為了讓患者盡快得到治療，這樣的改革勢在必行！我們期待隨著對臨床試驗(yàn)的一系列改革，不但更多first-in-class的新藥能加快問世，更多second-in-class的新藥也能盡快來到患者身邊，給他們帶來安全有效的創(chuàng)新療法，改善他們的健康！